Wissenschaftler aus Shanghai haben einen Durchbruch in der Gentechnik erzielt, indem sie ein neues Werkzeug zur DNA-Bearbeitung entwickelten. Mithilfe künstlicher Intelligenz modifizierten die Forscher das winzige Protein Fanzor, das aus Waldpilzen gewonnen wurde, und verwandelten es in einen hochpräzisen Genom-Editor namens enFanzor. Die Ergebnisse der Studie wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Von der Natur ins Labor: Die Optimierungsaufgabe

Das natürliche Protein Fanzor erregte ursprünglich die Aufmerksamkeit der Genetiker durch seine kompakte Größe – es ist doppelt so klein wie das Standard-CRISPR-System, das aus mehr als 1300 Aminosäuren besteht. In seiner natürlichen Form war dieses Protein jedoch in menschlichen Zellen praktisch nicht funktionsfähig, was es für die medizinische Praxis unbrauchbar machte.

Statt des traditionellen und zeitaufwändigen manuellen Durchprobierens von Mutationen überließen die Wissenschaftler den Optimierungsprozess dem Computermodell Fanzor-Fitness Predictor. Das neuronale Netz analysierte Muster in verwandten natürlichen Proteinen und wählte ohne vorherige Labortests die besten Varianten für punktuelle Austauschmutationen aus.

Ergebnisse der Algorithmen

Die Kombination aus fünf Top-Mutationen, die von der KI vorgeschlagen wurden, hatte einen enormen Effekt: Die Effizienz der Bearbeitung menschlicher Gene stieg von 3 % auf 36 % – fast um das Zwölffache. Doch die Arbeit beschränkte sich nicht nur auf das Protein. Im zweiten Schritt wurde die Größe des „Navigators“ des Systems – der Guide-RNA, die das Protein-Messer zum gewünschten DNA-Abschnitt führt – reduziert.

Die ursprüngliche Guide-RNA bestand aus 350 Nukleotiden, was sie für den Transport durch Viren zu sperrig und in der Herstellung zu teuer machte. Nach der Filterung durch das neuronale Netz und der Stabilisierung der Struktur gelang es, die Länge des Moleküls auf 75 „Buchstaben“ zu reduzieren. Dies entspricht einer Verringerung von fast 80 %.

Unerwarteter Kompressionseffekt

Die Kompression des Leiters hatte einen unerwarteten Nebeneffekt: enFanzor begann deutlich präziser zu arbeiten und beseitigte fast vollständig „off-target“-Fehlschnitte im Genom. Darüber hinaus ermöglichte die kompakte Guide-RNA erstmals die Entwicklung eines effizienten Baseneditors auf Basis von Fanzor. Dieses Werkzeug ist in der Lage, eine einzelne DNA-Buchstabenstelle sorgfältig zu korrigieren, ohne die Kette selbst zu durchtrennen; dabei stieg die Genauigkeit der Punktmutation von 7 % auf 33 %.

Der neue Editor bewies seine Wettbewerbsfähigkeit, indem er auf Augenhöhe mit dem Standard-CRISPR mithielt und in 22 von 24 Fällen andere bestehende Miniatur-Analoga übertraf.

Tests an lebenden Organismen

Die wahre Stärke der Technologie zeigten Tests an lebenden biologischen Modellen. In Experimenten mit menschlichen Stammzellen bearbeitete das Werkzeug erfolgreich fast 50 % der Blutzellen und zielte dabei auf den genetischen Schalter ab, der für Erbkrankheiten wie die schwere Thalassämie verantwortlich ist. Zum Vergleich: Die wilde, nicht modifizierte Version des Fanzor-Proteins erreichte in diesem Test kaum 1 % Effizienz.

In Experimenten an Mäuseembryonen führten die Wissenschaftler enFanzor ein, um das Pigmentationsgen zu blockieren. Das Ergebnis übertraf die Erwartungen – die Effizienz lag über 90 %, und es kam ein Nachwuchs von 12 vollständig weißen Mäusen zur Welt, von denen jeder die genetische Veränderung erhalten hatte.

Die Zukunft der Gentherapie

Die Forscher sind überzeugt, dass diese Methode neue Horizonte eröffnet. Nun können Computermodelle innerhalb weniger Tage hunderte anderer ineffizienter natürlicher Proteine modernisieren und in kompakte Medikamente gegen schwere genetische Krankheiten verwandeln, die leicht in den Körper der Patienten transportiert werden können.