Учёные лаборатории Дэвида Бейкера в Вашингтонском университете объявили о создании искусственных протеаз — ферментов, способных разрезать белки в строго заданных местах с беспрецедентной скоростью. В одном из вариантов разработанной конструкции каталитическая активность достигла уровня, при котором разрыв пептидной связи ускоряется в 10 миллиардов раз (10¹⁰) относительно фонового уровня реакции. Команда также продемонстрировала, что подобные ферменты способны воздействовать на белки, ассоциированные с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и лобно-височную деменцию. Работа, опубликованная в октябре 2026 года, стала одним из наиболее показательных примеров применения генеративного искусственного интеллекта в белковом инжиниринге.
Пептидная связь и задача, на которую не отвечала природа
Белки представляют собой цепочки аминокислот, соединённых пептидными связями. В водной среде эти связи без участия ферментов могут сохраняться сотни лет, что делает их крайне устойчивыми. Протеазы — природные катализаторы, ускоряющие разрыв таких связей, — распознают специфические участки белковой последовательности. Проблема, которую поставила перед собой команда Бейкера, состояла в том, чтобы с помощью ИИ создавать катализаторы с заранее заданной трёхмерной структурой и способностью распознавать конкретную последовательность аминокислот, а не ограничиваться модификацией уже существующих природных ферментов.
Три нейросетевых инструмента в связке
Для разработки ферментов исследователи применили последовательность из трёх ИИ-инструментов. RFdiffusion2 формировал основу белковой структуры с учётом расположения аминокислот, необходимых для химической реакции, и заданного участка будущего разреза. Затем ProteinMPNN подбирал конкретные аминокислоты, обеспечивающие правильное сворачивание белка, работу активного центра и взаимодействие с целевой молекулой. Полученные структуры оценивали с помощью AlphaFold3. В качестве шаблонов использовали два типа природных протеаз: цинковую, обнаруженную в пищеварительной системе раковых клеток, и цистеиновую, взятую из дрожжей. На их основе команда разработала десятки вариантов конструкций.
Не одна структура решает всё: путь к 10¹⁰
Первые результаты показали, что одной правильной трёхмерной структуры недостаточно для эффективной работы фермента. Среди 69 вариантов цистеиновой протеазы работоспособными оказались лишь 13 — около 19%. В серии цинковых протеаз первоначальные конструкции часто демонстрировали слабую каталитическую активность. Проблему удалось частично решить, задав положение молекулы воды, участвующей в реакции: активность проявили 35 из 38 разработанных таким способом вариантов. Дальнейшая оптимизация — изменение аминокислот вблизи активного центра, не участвующих непосредственно в катализе, — позволила достичь рекордных показателей. Лучший вариант цистеиновой протеазы ускорял разрыв пептидной связи в 10⁹ раз и сохранял высокую избирательность. Улучшенная цинковая протеаза стала в 30 раз активнее исходной конструкции и ускоряла реакцию в 10¹⁰ раз. При этом высокая скорость сама по себе не гарантировала точности: один из наиболее активных вариантов цинковой протеазы недостаточно избирательно разрезал белки, что подчёркивает сложность одновременной оптимизации каталитической эффективности и специфичности.
Целевые мишени: Альцгеймер и лобно-височная деменция
В качестве отдельной проверки команда разработала цинковые протеазы, нацеленные на белки, связанные с болезнью Альцгеймера и лобно-височной деменцией. В результате удалось получить фермент, способный разрезать заданный белок непосредственно в клетках. Это демонстрирует, что подход применим к реальным терапевтическим мишеням, хотя до клинического применения остаётся значительный путь.
Барьеры на пути к медицине
До практического применения в медицине остаются несколько существенных препятствий. Белки трудно доставлять в нужные ткани и клетки, а сами искусственные ферменты могут вызывать иммунный ответ. Если мишень находится внутри клетки, может потребоваться доставка генетической инструкции, чтобы клетка сама производила нужную протеазу. Кроме того, нынешние ИИ-инструменты хорошо справляются с проектированием структуры, но не позволяют напрямую задавать требуемую каталитическую активность — она остаётся результатом итеративной оптимизации. Тем не менее работа доказывает принципиальную возможность создания искусственных ферментов под конкретные молекулярные мишени, а их эффективность и пригодность для лечения, по оценке авторов, ещё предстоит улучшать и проверять в дальнейших экспериментах.
