Ученые из Шанхая совершили прорыв в области генной инженерии, создав новый инструмент для редактирования ДНК. Используя искусственный интеллект, исследователи модифицировали крошечный белок Fanzor, полученный из лесных грибов, превратив его в высокоточный редактор генома под названием enFanzor. Результаты исследования опубликованы в авторитетном журнале Nature Communications.

От природы к лаборатории: задача оптимизации

Природный белок Fanzor изначально привлекал внимание генетиков своими компактными размерами — он вдвое меньше стандартной системы CRISPR, состоящей из более чем 1300 аминокислот. Однако в естественном виде этот белок практически не функционировал в клетках человека, что делало его бесполезным для медицинской практики.

Вместо традиционного и длительного ручного перебора мутаций, ученые доверили процесс оптимизации компьютерной модели Fanzor-Fitness Predictor. Нейросеть проанализировала закономерности в родственных природных белках и, не прибегая к предварительным лабораторным тестам, отобрала лучшие варианты точечных замен.

Результаты работы алгоритмов

Комбинация из пяти топовых мутаций, предложенных ИИ, дала колоссальный эффект: эффективность редактирования человеческого гена выросла с 3% до 36% — почти в 12 раз. Но работа не ограничилась лишь белком. Вторым этапом стало сокращение размера «навигатора» системы — гид-РНК, которая направляет белок-нож к нужному участку ДНК.

Оригинальная гид-РНК состояла из 350 нуклеотидов, что делало её слишком громоздкой для транспортировки вирусом и дорогой в производстве. После фильтрации нейросетью и укрепления структуры длину молекулы удалось сократить до 75 «букв». Это уменьшение составило почти 80%.

Неожиданный эффект сжатия

Сжатие проводника дало неожиданный побочный эффект: enFanzor начал работать значительно точнее, практически полностью ликвидировав «внецелевые» ошибочные разрезы в геноме. Кроме того, компактная гид-РНК позволила впервые создать на базе Fanzor эффективный базовый редактор. Этот инструмент способен проводить деликатную переписку одной буквы ДНК без разрыва самой цепи, при этом точность точечной поправки выросла с 7% до 33%.

Новый редактор доказал свою конкурентоспособность, на равных соревнуясь со стандартным CRISPR, и в 22 из 24 случаев обошел другие действующие миниатюрные аналоги.

Тесты на живых организмах

Подлинную силу технологии продемонстрировали тесты на живых биологических моделях. В экспериментах со стволовыми клетками человека инструмент успешно отредактировал почти 50% клеток крови, нацелившись на генетический переключатель, отвечающий за наследственные заболевания, такие как тяжелая талассемия. Для сравнения: дикая, не модифицированная версия белка Fanzor в этом же тесте едва достигала 1% эффективности.

В экспериментах на эмбрионах мышей ученые ввели enFanzor для блокировки гена пигментации. Результат превзошел ожидания — эффективность превысила 90%, и на свет появилось потомство из 12 полностью белых мышат, каждый из которых получил генетическую смену.

Будущее генной терапии

Исследователи убеждены, что данный метод открывает новые горизонты. Теперь компьютерные модели могут в считанные дни модернизировать сотни других малоэффективных природных белков, превращая их в компактные лекарства против тяжелых генетических болезней, которые будет легко доставлять в организм пациентов.