Учені лабораторії Девіда Бейкера у Вашингтонському університеті оголосили про створення штучних протеаз — ферментів, здатних розрізати білки у суворо заданих місцях із безпрецедентною швидкістю. В одному з варіантів розробленої конструкції каталітична активність досягла рівня, за якого розрив пептидного зв'язку прискорюється у 10 мільярдів разів (10¹⁰) відносно фонового рівня реакції. Команда також продемонструвала, що подібні ферменти здатні впливати на білки, асоційовані з нейродегенеративними захворюваннями, включаючи хворобу Альцгеймера та лобно-скроневу деменцію. Робота, опублікована в жовтні 2026 року, стала одним із найбільш показових прикладів застосування генеративного штучного інтелекту в білковому інжинірингу.
Пептидний зв'язок і завдання, на яке не відповідала природа
Білки є ланцюжками амінокислот, з'єднаних пептидними зв'язками. У водному середовищі ці зв'язки без участі ферментів можуть зберігатися сотні років, що робить їх вкрай стійкими. Протеази — природні каталізатори, що прискорюють розрив таких зв'язків, — розпізнають специфічні ділянки білкової послідовності. Проблема, яку поставила перед собою команда Бейкера, полягала в тому, щоб за допомогою ШІ створювати каталізатори із заздалегідь заданою тривимірною структурою та здатністю розпізнавати конкретну послідовність амінокислот, а не обмежуватися модифікацією вже наявних природних ферментів.
Три нейромережеві інструменти в зв'язці
Для розробки ферментів дослідники застосували послідовність із трьох ШІ-інструментів. RFdiffusion2 формував основу білкової структури з урахуванням розташування амінокислот, необхідних для хімічної реакції, і заданої ділянки майбутнього розрізу. Потім ProteinMPNN підбирав конкретні амінокислоти, що забезпечують правильне згортання білка, роботу активного центру та взаємодію з цільовою молекулою. Отримані структури оцінювали за допомогою AlphaFold3. Як шаблони використовували два типи природних протеаз: цинкову, виявлену в травній системі ракових клітин, і цистеїнову, взяту з дріжджів. На їхній основі команда розробила десятки варіантів конструкцій.
Не одна структура вирішує все: шлях до 10¹⁰
Перші результати показали, що однієї правильної тривимірної структури недостатньо для ефективної роботи ферменту. Серед 69 варіантів цистеїнової протеази працездатними виявилися лише 13 — близько 19%. У серії цинкових протеаз первинні конструкції часто демонстрували слабку каталітичну активність. Проблему вдалося частково вирішити, задавши положення молекули води, що бере участь у реакції: активність проявили 35 із 38 розроблених таким способом варіантів. Подальша оптимізація — зміна амінокислот поблизу активного центру, які не беруть безпосередньої участі в каталізі, — дозволила досягти рекордних показників. Найкращий варіант цистеїнової протеази прискорював розрив пептидного зв'язку в 10⁹ разів і зберігав високу вибірковість. Покращена цинкова протеаза стала в 30 разів активнішою за вихідну конструкцію та прискорювала реакцію в 10¹⁰ разів. Водночас висока швидкість сама по собі не гарантувала точності: один із найактивніших варіантів цинкової протеази недостатньо вибірково розрізав білки, що підкреслює складність одночасної оптимізації каталітичної ефективності та специфічності.
Цільові мішені: Альцгеймер і лобно-скронева деменція
Як окрему перевірку команда розробила цинкові протеази, націлені на білки, пов'язані з хворобою Альцгеймера та лобно-скроневою деменцією. У результаті вдалося отримати фермент, здатний розрізати заданий білок безпосередньо в клітинах. Це демонструє, що підхід застосовний до реальних терапевтичних мішеней, хоча до клінічного застосування залишається значний шлях.
Бар'єри на шляху до медицини
До практичного застосування в медицині залишаються кілька суттєвих перешкод. Білки важко доставляти в потрібні тканини й клітини, а самі штучні ферменти можуть викликати імунну відповідь. Якщо мішень перебуває всередині клітини, може знадобитися доставка генетичної інструкції, щоб клітина сама виробляла потрібну протеазу. Крім того, нинішні ШІ-інструменти добре справляються з проєктуванням структури, але не дозволяють напряму задавати потрібну каталітичну активність — вона залишається результатом ітеративної оптимізації. Проте робота доводить принципову можливість створення штучних ферментів під конкретні молекулярні мішені, а їхню ефективність і придатність для лікування, за оцінкою авторів, ще належить покращувати та перевіряти в подальших експериментах.
